農薬の殺虫機構とサリン

前回は農薬とサリンは構造がとても似ていることを書きました。
（サリンは元々農薬研究の過程で生まれました。）

サリン、Malathion（農薬；殺虫剤）、Malathion酸化体（殺虫活性物質；人間にも猛毒）

前回；『今日の分子 No.72 ：サリン』

今回は農薬やサリンはどのように体内で働き致死性を示すか、何故農薬は虫に効いて人間には効かないか、を解説します。

結論を言うと農薬やサリンはアセチルコリンエステラーゼと言う酵素を阻害することで対象を死に至らしめます。

アセチルコリンエステラーゼとはどのような酵素かということから説明しましょう。



◎ アセチルコリンとアセチルコリンエステラーゼ

アセチルコリンとは、骨格筋の調節や睡眠、学習、情緒に関する神経伝達物質である。

アセチルコリンは構造化学的にはコリンと酢酸のエステルである。
（アセチル化されたコリンという意味）

アセチルコリン（上）、コリン（左下）、酢酸（右下）の構造

アセチルコリンが関わる一連の神経伝達を簡単に書くと；

(1) 前シナプスニューロンという神経細胞に刺激が到達する。

(2) 前シナプスニューロンからアセチルコリンが放出され、後シナプスニューロンという神経細胞にくっ付く。

(3) 後シナプスニューロンのイオン透過性が変化し、神経刺激が起こる、すなわち情報が伝達される。

(4) アセチルコリンエステラーゼという酵素がアセチルコリンを分解し、元の状態に戻る。

ということである。

ゆえにアセチルコリンは神経伝達物質として作用していて、アセチルコリンエステラーゼがアセチルコリンを壊すことで神経伝達は終了する。


さて、アセチルコリンエステラーゼは次の模式図のようにしてアセチルコリンをコリンと酢酸へ加水分解する。

アセチルコリンエステラーゼ（AChEと略）によるアセチルコリンの加水分解

とても美しい生体内触媒反応である。

たんぱく質であるアセチルコリンエステラーゼ（以後AChEと略）はとても大きな分子で、図のようにちょうどアセチルコリンと結合できるスペースがある。

アセチルコリンの持つカルボニル基にAChEの-OHが結合することから反応は始まる。

このときアセチルコリン分子をAChEに固定するため、ちょうどアセチルコリンの正電荷側とくっ付く負電荷ポケットがある。

これによりがっちりアセチルコリンを捕まえ、-OHとカルボニル基とを反応させ基質-酵素複合体となるのだ。

しかもこのときAChEの-OHのHはすぐ隣にあるNに渡され、とても効率がいい。

基質-酵素複合体中の元カルボニル基の=Oは-O^-となっており、アセチルコリンの元エステル結合はとても切れやすくなっている。

そしてここが切れコリンとアセチル化酵素になる。

アセチル化酵素は加水分解されると酢酸とAChEになり、AChEは再生される。

すなわちAChEは反応中で正味消費も生成もされない触媒と言うことになる。

したがって正味の反応は

アセチルコリン + 水 → コリン + 酢酸

となりアセチルコリンの加水分解となる。

このような美しく仕掛けられた酵素反応により我々は今筋肉を動かして息を吸い、吐いているのだ。



◎ サリンや農薬（有機リン系殺虫剤）とアセチルコリンの反応

上に示したように、AChEはとても巧妙にアセチルコリンを分解している。

しかし精密なものほど壊れやすい。

ここにサリンや有機リン系殺虫剤がやってくるとどうなるのだろうか。

具体的に、サリンとAChEの反応を見てみよう。

AChEとサリンの不可逆的な結合

サリンのP=OはアセチルコリンのC=Oと似ている。

AChEはアセチルコリンとよく似たサリンと同様に結合を作ってしまう。

そして前例でコリンが抜けたのと同様に、サリンの場合はHFが切れて抜ける。

すると残るのはAChEとリン酸（の誘導体）とのエステル。

このエステル結合は強くて、前例の酢酸のように加水分解されてくれない。

結果AChEは再生しない。

このようにサリンはAChEと不可逆に結合する。

一番上の図のMalathion酸化体（殺虫活性物質）も同様にAChEと不可逆的な結合を作る。

よってサリンやMalathion酸化体はAChEの「不可逆的阻害剤」と言える。

このようにしてAChEが再生できず正常な作用をしなくなるとアセチルコリンが分解されなくなり(4)の神経伝達過程がうまく回らなくなる。

するとアセチルコリンは神経細胞に溜まったままになり次の神経刺激は伝えられなくなる。

したがって筋肉が麻痺し、呼吸不全に陥り、死に至る。

これがサリンや有機リン系殺虫剤の致死性の所以である。



◎ 農薬が人間と虫を殺し分けられる理由

農薬は都合良く虫だけを殺せなければならない。

サリンやをMalathion酸化体を農薬として撒くと、虫はおろか人間まで殺してしまう。

では農薬には何か小細工がしてあるはずだ。

もう一度サリンと農薬の構造を見てみよう。

サリン、Malathion（農薬；殺虫剤）、Malathion酸化体（殺虫活性物質；人間にも猛毒）

そう、サリンと農薬（Malathion）の違いはP=OかP=Sかである。

似ているが、MalathionのようにP=SならAChEを阻害することはない。

しかしそうすると虫も殺せなくなってしまうが・・・

虫と人間の違い、それはMalathionを酸化しMalathion酸化体にするスピードである。

虫と人間の体内でのMalathionの反応

・ 人間；酸化より加水分解が速い

・ 虫；加水分解より酸化の方が速い

Malathionは酸化されてMalathion酸化体になると毒性を発揮する。

虫は体内の酵素ですぐにMalathionが酸化されて猛毒のMalathion酸化体となり、死に至る。

一方、人間はMalathionが酸化されるスピードよりも加水分解されて無毒化されるスピードの方が速いのである。

したがって人間の体の中ではMalathion酸化体が生成しないので、人間は死なないのである。



◎ 参考

• 『第3版　マクマリー　生物有機化学　生化学編』John McMurryら著, 丸善(2010)



• 筆者の大学の先生の有難いお話