一般向け/高校生向け楽しい化け学
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前回も前々回もヒドロキシ安息香酸(すなわちサリチル酸とその異性体)を例にした隣接基効果を説明しましたが、今回もそれを引っ張ってみます。

サリチル酸の第二段階目の酸解離定数を他の二つの異性体と比べると、面白いことに気付きました。

サリチル酸は第一段階目はm-、p-の異性体に比べて酸性度(すなわち解離度)が数十倍大きい。

それに対し、第二段階目の解離度は他の二つに比べて1万分の1程しかありません。

何故でしょうか。

今日はその理由ついて筆者の考えを述べてみます。



主題;

o-ヒドロキシ安息香酸(サリチル酸)はm-及びp-ヒドロキシ安息香酸と比べ、第一段階目の酸解離定数は数十倍ほど大きいが、第二段階目の酸解離定数は1万分の1ほどしかない。


○ 第一段階の解離度について

前回/前々回記事でも書きましたが、サリチル酸はm-及びp-ヒドロキシ安息香酸よりも酸性度が高くなります。

なぜなら、m-及びp-ヒドロキシ安息香酸は分子内水素結合ができませんが、サリチル酸はカルボキシル基が電離して生じた陰イオン(共役塩基)が分子内水素結合により安定化するからです。
(詳しくは前々回記事『隣接基効果~ヒドロキシ安息香酸の融点・酸性度』を参照)



サリチル酸の第一段階目の電離平衡





サリチル酸の共役塩基の分子内水素結合


具体的に書くと

pKa1(第一段階目のpKa)は、

・ サリチル酸 : pKa1 = 2.78

・ m-ヒドロキシ安息香酸 : pKa1 = 4.07 (⇒サリチル酸の方が19倍強い)

・ p-ヒドロキシ安息香酸 : pKa1 = 4.47 (⇒サリチル酸の方が48倍強い)

・ (参考:一般的なカルボン酸)酢酸 : pKa = 4.76 (⇒サリチル酸の方が95倍強い)

です。

※ 「pKa = -log10Ka」です。
pKaの値が小さいほど酸性が強い。pKaの値が1違うと酸性度は10倍違う。
「pKa」の「p」は「pH = -log10[H+]」と同じ意味の「p」。

サリチル酸は隣接基効果(分子内水素結合)によりm-及びp-ヒドロキシ安息香酸より100倍以上強い酸になるということになります。


○ 第二段階の解離度について

3つのヒドロキシ安息香酸はカルボキシル基だけではなくフェノール性OHでも電離ができる。

カルボキシル基の方が酸性度が大きいのでまずこちらから電離するが、その次にフェノール性OHが電離する。



サリチル酸の二段階の電離平衡


このときの解離度(フェノール性OHが電離する場合のpKa)を比べてみましょう。

pKa2(第二段階目のpKa)は、

・ サリチル酸 : pKa2 = 13.44

・ m-ヒドロキシ安息香酸 : pKa2 = 9.79 (⇒サリチル酸より4500倍強い)

・ p-ヒドロキシ安息香酸 : pKa2 = 9.09 (⇒サリチル酸より22000倍強い)

・ (参考:一般的なフェノール)フェノール : pKa = 9.95 (⇒サリチル酸より3000倍強い)

です。

m-とp-ヒドロキシ安息香酸は普通のフェノールとほぼ同じですが、第一段階目の解離度とは真逆で、サリチル酸の第二段階目の解離度は異常に小さな値となっています。

すなわち、サリチル酸はフェノール性OHの酸性度がとても低くなっているということです。

それもo-やp-の数千~数万分の1。

不思議です。

なぜでしょうか?

考えてみましょう。


筆者は次のように考えます。

サリチル酸の第一段階目の共役塩基は分子内水素結合で安定化しています。

一方、さらに電離したサリチル酸の第二段階目の共役塩基は、分子内水素のプラスとマイナスの引き合いで安定化しているせっかくの状態を壊している上、すぐ隣同士(-COO-と-O-)が負電荷を持っていて静電反発で不安定になってしまいます。



サリチル酸の一段階解離した共役塩基と二段階解離した共役塩基


すなわち「サリチル酸-イオン」は安定なのに「サリチル酸2-イオン」はやたらと不安定なので、「サリチル酸-イオン」は「サリチル酸2-イオン」になりたくないわけです。

だから第二段階目の電離は抑制され、普通のフェノールよりもフェノール性OHの電離度は低くなります。

これもある種の隣接基効果と言えるでしょう。

一方、m-及びp-ヒドロキシ安息香酸はカルボキシル基とヒドロキシル基が遠く離れているため、静電反発は小さいため普通のフェノールと同じくらいの電離度になるのでしょう。



m-及びp-ヒドロキシ安息香酸の二段階電離した共役塩基


以上のように考えてみました。

ちなみに、第二段階目の酸性度はm-とp-ヒドロキシ安息香酸がボロ勝ちしたわけですが、この電離はどっちにしろ微々たるものなので第一段階目が「ヒドロキシ安息香酸の酸性度」を主に決定するため結局全体でみた酸性度はサリチル酸がボロ勝ちします。


◎ 参考



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前回記事で、サリチル酸の異性体についてヒドロキシ基の位置で融点や酸性度が変わることを書きました。
『隣接基効果~ヒドロキシ安息香酸の融点・酸性度』

この隣接基効果で酸性度が変化することを応用すれば、副作用のあるサリチル酸をアセチル化することでアセチルサリチル酸(→『今日の分子No.57 :アセチルサリチル酸』)とすると、副作用を低減することができると言うことがわかります。

今回はそれについて書きましょう。


サリチル酸C6H4(OH)(COOH)は古くは鎮痛剤として用いられました。



サリチル酸


しかし粘膜刺激性があって、飲むと喉や胃を痛めるという副作用がありました。

頭は痛くなくなるがお腹は痛くなるという、なんとも微妙な薬だったのです。

これはサリチル酸がカルボン酸としては比較的強い酸だからです。



サリチル酸の電離平衡


サリチル酸はpKa=2.78(第一段階)。

典型的なカルボン酸である酢酸はpKa=4.76。

すなわちサリチル酸の方が約100倍強い酸です。

※ 「pKa = -log10Ka」です。pKaの値が小さいほど酸性が強い。
「pKa」の「p」は「pH = -log10[H+]」と同じ意味の「p」。

お酢は酸なのでそのまま飲むと喉が痛いですが、サリチル酸は酢酸よりもさらに強い酸なのです。

なぜサリチル酸が強い酸なのかと言うと、と言うと、前回の記事『隣接基効果~ヒドロキシ安息香酸の融点・酸性度』でも書きましたが、電離して生じた陰イオン(共役塩基)が分子内水素結合をするので安定だからです。



サリチル酸の共役塩基の分子内水素結合



では逆に考えると、この分子内水素結合をなくしてしまえば酸性度を下げられるのではないか?

という発想が出てきます。

水素結合をなくすには、要するにサリチル酸のフェノール性-OHのHをなくしてやれば良い。

ここでアセチルサリチル酸(商標:アスピリン)の構造を見てみよう。



アセチルサリチル酸の構造


フェノール性-OHのHがアセチル基-COCH3になってなくなっている!

したがってアセチルサリチル酸の共役塩基は分子内水素結合による安定化を受けない。



アセチルサリチル酸の共役塩基―分子内水素結合なし―


したがって酸性度はサリチル酸より低くなると予想される。

実際、アセチルサリチル酸の酸性度はpKa=3.49。

すなわちサリチル酸をアセチル化することにより酸性度は1/5に抑えられるのである。

だからアセチルサリチル酸はサリチル酸より胃に優しい。

アスピリンは1899年にドイツのバイエル社が発売し、20世紀初頭に爆発的に売れ、今なお使い続けられる大ヒット・ロングセラーの解熱鎮痛剤なのである。


このように構造化学、「隣接基効果」を理解することは化学的にとても重要なことです。

身の回りにも色々応用されています。


ちなみにアセチル化してしまって構造が変わると薬効が変わってしまわないか?という疑問が出てくるが、アセチルサリチル酸は小腸で吸収され血中に入ると分解されてサリチル酸に戻るらしい。

アセチル基が加水分解されやすいこともアスピリンがアスピリン足る理由になっているようですね。

さらにちなみに、アセチルサリチル酸にしてもまだ少し酸性度が高いので、実際にはアルミニウムやマグネシウム系のアルカリを入れて中和しているみたいです。


◎ 参考


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今日(日付変わってるから厳密には昨日)、塾で芳香族カルボン酸(主にサリチル酸関連)の話をしていました。

2つの某公立大学の実際の入試問題にサリチル酸関連のなかなか難しい(というか高校範囲ではない)問題があって面白いなと思いました。

サリチル酸とその2つの異性体(m-とp-)の融点と酸性度の違いについてです。

構造化学的に有名でなかなか面白い話題なので、ちょっと紹介してみます。



サリチル酸C6H4(OH)(COOH)は、別の見方をすれば「o-ヒドロキシ安息香酸」と言える。

安息香酸に置換しているヒドロキシ基の位置によって後二種類の異性体、「m-ヒドロキシ安息香酸」と「p-ヒドロキシ安息香酸」があります。




o-ヒドロキシ安息香酸(サリチル酸)、m-ヒドロキシ安息香酸、p-ヒドロキシ安息香酸


この中でo-ヒドロキシ安息香酸(サリチル酸)はm-、p-異性体に対して異なった物性を持つ。


1) o-ヒドロキシ安息香酸(サリチル酸)は融点が低い。

融点はそれぞれ

・ o-ヒドロキシ安息香酸:158-161℃

・ m-ヒドロキシ安息香酸:201℃

・ p-ヒドロキシ安息香酸:213-217℃

である。

m-置換体とp-置換体は200℃程でその二つの差も15℃くらいしかないのに対し、o-置換体は160℃くらいで他の二つより40℃以上低い。

言いかえると融点は

o-置換 << m-置換 ≒ p-置換

ということである。

普通に考えると同じ官能基(ヒドロキシ基とカルボシキル基)を持ち、同じくらいの分子間力が働きそうなので融点は3つとも同じくらいの値になってもよさそうである。

この違いはいったい何から生じているのであろうか?

実は分子のその立体構造から来ている。

まず、融点の高低はその分子同士の間に働く分子間力の大きさに関係していることに注意しよう。
(分子間力が大きければそれだけ分子同士を引きはがすのが大変なので融点は高くなる。)

この場合、分子間力は強い水素結合が大きく影響している。

例えばm-置換体とp-置換体では次のように水素結合による「分子間力」が働いている。




m-ヒドロキシ安息香酸とp-ヒドロキシ安息香酸の水素結合


水素結合により隣の分子との間に分子間力が働いているので融点は大きくなる。

一方o-体、すなわちサリチル酸ではどうだろうか?



サリチル酸の分子内水素結合


サリチル酸の場合すぐ隣同士にヒドロキシ基とカルボキシル基があるので、分子内で水素結合をしてしまう。
(これを分子内水素結合という。)

言うならば「分子力」である。

1つの分子の中で水素結合してしまっていて、他の分子との間には水素結合していない。

すなわち分子間力はm-置換体とp-置換体に対して弱くなるのである。

したがってサリチル酸は他の2つの異性体に対して融点が低くなるのである。



2) o-ヒドロキシ安息香酸(サリチル酸)は酸性度が大きい。

3種のヒドロキシ安息香酸の酸性度は

o-置換体 > m-置換体 ≒ p-置換体

のようになる。

具体的に数値で表すと、pKa(第一段階目)は、

・ サリチル酸 : pKa = 2.78

・ m-ヒドロキシ安息香酸 : pKa = 4.07 (⇒サリチル酸の方が19倍強い)

・ p-ヒドロキシ安息香酸 : pKa = 4.47 (⇒サリチル酸の方が48倍強い)

です。

※ 「pKa = -log10Ka」です。pKaの値が小さいほど酸性が強い
pKaの値が1違うと酸性度は10倍違う。
「pKa」の「p」は「pH = -log10[H+]」と同じ意味の「p」。


またもサリチル酸だけ物性値が異なっている。

これも構造化学的な要因による。

まず電離して生成する1価の陰イオン(すなわち共役塩基)を考える。



o-、m-、p-ヒドロキシ安息香酸の共役塩基


※ フェノール性ヒドロキシ基も酸性ですが、カルボキシル基の方が酸性が強いのでこっちから電離します。

このとき、o-ヒドロキシ安息香酸の共役塩基は、電離したカルボキシル基のすぐ隣にあるヒドロキシ基と水素結合します。



o-ヒドロキシ安息香酸(サリチル酸)の共役塩基の分子内水素結合


すると、分子内で水素結合していない状態に比べ、水素結合ができるとマイナスのカルボキシル基のOとδ+の水素がくっつくのでクーロンエネルギー的に安定になります。

だからサリチル酸の共役塩基は他の2つと比べて安定になります。

すなわち「電離した形が安定 → より電離しやすい」ということになるので、サリチル酸はm-ヒドロキシ安息香酸・p-ヒドロキシ安息香酸よりも酸性度が大きくなります。

この水素結合によるカルボキシル基の酸性度の増加はなかなか大きなもので、サリチル酸の酸性度は他の単純なカルボン酸に比べて結構大きな値になります。

具体的には

サリチル酸:pKa = 2.78

酢酸:pKa = 4.76 (⇒ サリチル酸の方が95倍強い酸!)

安息香酸:pKa = 4.21 (⇒ サリチル酸の方が27倍強い酸!)

というくらいサリチル酸のカルボキシル基の酸性度は強いです。



上記のように、サリチル酸では隣接するヒドロキシ基の影響で、カルボキシル基が持つ本来の酸性度(大体pKa≒4.5前後)からかなり変わってしまいました。

また、同じく隣り合ったヒドロキシ基とカルボキシル基の影響で融点も他の二つの異性体とは大きく変わってしまいました。

このように隣接する官能基が物性を変化させる現象を「隣接基効果」と言います。

これらは大学化学レベルで高校化学では出てきませんが、化学的思考のエッセンスとしてはかなり面白い題材だと思います。
(でもこの違いの理由を実際に答えさせる入試問題が出たという現実が・・・)


ちなみに、この隣接基効果を応用すると薬効があるが酸性が強くて粘膜刺激性があるサリチル酸を、胃に優しい使える薬に変えることができます。

アセチルサリチル酸です。

それについては次回の記事で書きましょう。

お楽しみに!

『隣接基効果~アスピリンとサリチル酸の酸性度の違い』


◎ 参考



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昨日の記事『今日の分子No.68 :硫化水素』で触れた水素化処理についてもう少し説明します。



石油化学工業で留分の水素化処理によるS、N、Oの除外。




原油を蒸留して得た留分には単純な炭化水素だけでなく、含硫黄化合物・含窒素化合物・含酸素化合物も含まれています。

石油化学製品(ガソリンや軽油等)に硫黄や窒素元素が入っていると、製品を燃料として燃やした時にSOxやNOx等環境問題になる物質が生じてしまいます。

また、留分を接触改質したり接触分解したりするとき、硫黄系の官能基が入っていると、触媒と反応して高価な触媒を痛め壊してしまう恐れがあります。
  • 接触改質;触媒を用い、アルカンを脱水素したり転移させたりする化学変換。オクタン価(→『今日の分子No.56 :イソオクタン』参照)の向上が期待できる。
  • 接触分解;触媒を用い、分子量の大きな炭化水素分子をC-C結合の切断により、小さな炭化水素分子にする化学変換。


だから反応させる留分や最終的な石油化学製品にはできるだけCとHのみから成る炭化水素だけが入っているようにしたいわけです。

そこで、じゃあ含硫黄・窒素・酸素化合物を捨てればいいかと言うとそうではない。

炭素鎖の一角にちょろっとSやNが入っているだけなので、捨ててしまってはモッタイナイのです。

だから化学変換により還元して化合物中からSやN、Oを追いだしてしまおうという考え方です。

そこで登場するのが「水素化処理」(hydrorefining process;「水素化精製」とも。基本的に脱硫が目的)。

触媒存在下、接触改質や接触分解をする前に留分と水素を反応させます。

S、N、OはそれぞれH2S、NH3、H2Oとなって除かれます。

触媒には アルミナ or シリカ-アルミナ or ゼオライト に Co-Mo or Ni-Mo を担持させたもの等、硫黄で傷付いてしまわないものを用います。

具体的には次のようなパターンの化学反応が起こります。



◎ 水素化処理反応

触媒;<アルミナ or シリカ-アルミナ or ゼオライト> 担持 <Co-Mo or Ni-Mo>


・硫黄系



チオールの水素化処理反応




スルフィドの水素化処理反応




ジスルフィドの水素化処理反応




チオフェン系の水素化処理反応



・窒素系



ピリジン系の水素化処理反応



・酸素系



フェノール類の水素化処理反応



この内、生じたH2Sは分離され、酸化されて単体硫黄Sにされて製品として出荷されます。

また、この記事の一番上に示した図のように、水素化処理で使う水素は改質工程で副生した水素が使われていて、環境的・経済的です。



◎ 参考


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ヨードホルム反応は高校で習う有機化合物の構造決定の手法であるが、またそのややこしい反応・係数ゆえに大学入試等にも良く出される題材である。

しかしアセトン等からヨードホルムCHI3が生じるというのはかなり不思議ではないでしょうか。
  • なぜアセチル基のC-C結合が切れてヨードホルムと1炭素少ないカルボン酸塩が生じるのか。
  • なぜCH3IやCH2I2やCI4ではなくCHI3が生じるのか。
その理由を、ヨードホルム反応を素反応にバラして詳しく見ていって解説します。




ヨードホルムCHI3


はじめに:ヨードホルム反応とは?


次の構造を持つ化合物は水酸化ナトリウム水溶液中でヨウ素と反応してヨードホルムCHI3の沈殿と1炭素少ないカルボン酸塩が生じる。(50℃くらいのお湯で加熱。)



ヨードホルム反応陽性の化合物が持つ構造

例)左:アセトン・エチルメチルケトン等、右:エタノール・2-プロパノールなど
※注:酢酸はヨードホルム反応陰性である。

すなわち、この試験を試みてヨードホルムが生じると、上のいずれかの構造を持つ化合物であったということがわかる。

この反応をヨードホルム反応という。


○ ヨードホルム反応の化学反応式
  • 左の構造(アセチル基を持つ構造)の場合

    CH3-CO-R + 3I2 + 4NaOH → RCOONa + CHI3 + 3H2O + 3NaI  ・・・・(1)

  • 右の構造(1-ヒドロキシエチル基を持つ構造)の場合

    右の構造は酸化されると左の構造を生じるので同じ結果を与える。

    まず右の構造は塩基性条件で次のように酸化されて左の構造を与える。

    CH3-CH (OH)-R + I2 + 2NaOH → CH3-CO-R + 2NaI + 2H2O  ・・・・(2)

    次に(1)の反応が起こってヨードホルムを生じる。

    よって全反応は(1)式と(2)式を足して

    CH3-CH(OH)-R + 4I2 + 6NaOH → RCOONa + CHI3 + 5NaI + 5H2O  ・・・・(3)

したがって、ヨードホルム反応の本質は(1)式である。
この(1)式を詳細に見ていきます。


前提:アセトアルデヒドやアセトンは「酸性」


実はアセトアルデヒドなどの、カルボニル基の隣の炭素(α位)に結合しているHはわずかながら電離性があります。

・・・・(4)

普通C-H 結合が電離してC-とH+にはなりません。

それにもかかわらずアセトアルデヒド等が(極々微量だが)電離するのは、その生成物は次の様に「共鳴」して安定化しているからです。

(共鳴して安定化・・・ベンゼンが単結合と二重結合を入れ替えることができて安定なのと同じ理由)

・・・・(5)

この陰イオンは「エノラート」と呼ばれ、エノール(ビニルアルコールなど)が電離したものにも相当します。

ちなみに、共鳴の関係にある構造同士は等価なので、(5)式の2つの化合物は全く同じ化合物です。

だからマイナスの電荷は実際にはCとOの間に広く分布しているのですが、電気陰性度の高い酸素の方に偏っているので(5)式の2つの構造の内右側の構造を普通書きます。

よって、α位に水素を持つカルボニル化合物は塩基と反応するとエノラートを生じます。

・・・・(6)

実は、この様にして生じたエノラートがヨードホルム反応の主人公なのです。


※ 酢酸がヨードホルム反応陰性な理由;

 酢酸は塩基性条件ではすぐ中和して酢酸イオンになってしまう。

 負電荷を持つ酢酸イオンがさらに負電荷を持つエノラートになることはできない。



ヨードホルム反応の素反応


では本題に移ります。

各々の素反応を見ていきましょう。
(多少噛み砕いて説明します。より正確で、詳細な電子対の動きについては次項参照。)


1. エノラートの生成

・・・・(A)

水酸化ナトリウムのOH-によりα位の水素が引き抜かれエノラートと水が生じます。

中和と同じ様な反応です。


2. C-I 結合の形成

・・・・(B)

エノラートは二重結合を持つため、それをほどくことで2結合分新たに結合が形成できる。

1つはC-OからC=Oになることで満たされ、もう一つはC-I結合の形成により満たされる。

このときエノラートのマイナス電荷はヨウ素に伝えられヨウ化物イオンが生じる。

※ だからカルボニル基の隣の炭素にC-I結合ができる!!


3. 再びエノラートが生成 → C-I 結合が形成

・・・・(C)

・・・・(D)

(B)式で生じた化合物は、元々のカルボニル化合物のH がI で置換されたものである。

よって同様にα位の水素を電離することでまたエノラートになり、C-I結合を作る。


4. さらに再びエノラートが生成 → C-I 結合が形成

・・・・(E)

・・・・(F)

(D)式の生成物もまた同様にα位の水素を電離してエノラートになれるので、同様にα位のH がI に置換される。

 ◎ しかし(F)式の生成物はα位にHがないのでもうエノラートにはなれない!!


5. 水酸化物イオンのカルボニル基への付加

・・・・(G)

負電荷を持ったOH-が、C=O基のδ+に帯電しているCにぶつかって来て結合を作ります。

元々のカルボニル基の酸素は水酸化物イオンのマイナスをもらいC=OからC-O-になります。
(わかりやすくするため元々のカルボニル基だったOを赤色にしています。)


6. CI3-の脱離

・・・・(H)

C-O-がC=Oに戻るときにCI3-が押し出されます。

このとき、また通常見られないマイナス電荷を持った炭素が現れますが、これは電気陰性度の高いヨウ素によってマイナス電荷が引っ張られているので安定化しています。

しかもヨウ素は3つもくっ付いているので、Cは形式上-1の電荷を持っているように書かれますが、実際はかなり I の方に引き寄せられています。

よってCI3-は安定なので、C-C結合が切れて生じるのです。

※ もしα位のヨウ素置換が不十分な(B)式や(D)式の生成物が(G)式のように水酸化物イオンの付加を受けてもCH2I-やCHI2-として脱離しない!なぜなら上述のように炭素のマイナス電荷をヨウ素に引っ張ってもらえないと安定化できないため、置換しているヨウ素の少ないCH2I-やCHI2-は脱離できないのである。


7. H+の授受

・・・・(I)

(H)式生じたで生じたカルボン酸は酸なので電離してH+を生じることができ、またCI3-はH+をもらって安定なCHI3になれます。よってカルボン酸からCI3-へH+が渡され、ヨードホルムCHI3が生じ反応が完結します。



以上の素反応を足すと

CH3-CO-R + 3I2 + 4OH- → CH3COO- + CHI3 + 3H2O + 3I-  ・・・・(7)

になります。

陰イオンがありますが、これらと対になる陽イオンは元々水酸化ナトリウムのNa+だったので、両辺に4Na+を足して

CH3-CO-R + 3I2 + 4NaOH → CH3COONa + CHI3 + 3H2O + 3NaI  ・・・・(1)

となり、(1)式と一致します。

(1)式は生成物が多くややこしいですが、ヨードホルム反応は(A)式~(I)式の素反応が組み合わさった反応であると考えると、NaIやH2Oが副生してくることもよくわかりますね。


以上をまとめると、
  • エノラートが生じるためカルボニル基の隣のH がI に置換する。
  • 強く安定化されたCI3-が脱離してCHI3を生じる。安定化が少ないCH2I-やCHI2-は脱離しないためCH3IやCH2I2は生じない。無論CI4は生じない。
  • OH-がカルボニル基に付加して、そしてCHI3を脱離するので、1炭素少ないカルボン酸塩が生じる。
ということです。

よって、ヨードホルム反応はアセチル基の検出反応たるのです。



ヨードホルム反応の反応機構


以下は大学有機化学的な「反応機構」による表記です。

「巻き矢印」は電子対の動きを表します。



※ エノラートとヨウ素の反応は、エノラートのヨウ素への求核攻撃によります。

よって通常の二重結合へのハロゲン付加とは違うので、環状ヨードニウムイオン中間体は生じません。



◎ 参考文献   

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